» Dr. Osvaldo Uchitel

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

PROTONES COMO NEUROTRANSMISORES Y CANALES IONICOS SENSIBLES AL ACIDO.

La concentración de protones extracelulares en cerebro fluctúa tanto en condiciones fisiológicas como en enfermedades. El aumento en concentración de protones o reducción en el pH activan canales iónicos sensibles al acido (ASICs) que forman parte de la familia más grande de canales epiteliales con una importante función en procesos fisiológicos y transducción de señales asociadas con las variaciones de pH extracelular local y global. Los ASICs involucrados en la transmisión sináptica contribuyen a la plasticidad, aprendizaje, memoria y las respuestas al miedo. También han sido implicados en condiciones patológicas, incluyendo accidente cerebrovascular isquémicos ataque epiléptico, esclerosis múltiple y encefalomielitis autoinmune.
Se han clonado seis subunidades diferentes de ASIC, codificadas por cuatro genes, formando complejos hetero y homoméricos que varían en su expresión dentro de los órganos y se activan a valores de pH diferentes. ASIC-1a, ASIC-2a y 2b se expresan en las neuronas del cerebro con particularmente alta abundancia en la corteza cerebral, hipocampo, ganglios basales, amígdala, bulbo olfatorio y cerebelo. La subunidad ASIC-1a forma canales heteroméricos con ASIC-2a y canales homoméricospermeable al Ca2+.
Se sabe que las vesículas sinápticas son ácidas, y se postula que la acidificación de la hendidura sináptica durante la neurotransmisión puede activar ASICs.
Recientemente hemos demostrado que las neuronas postsinápticas del núcleo medial del cuerpo trapezoide en el cáliz de Held del  ratón de Held ASIC-1as que puede ser activados por protones co- liberados con el glutamato desde las vesículas sinápticas. Estas corrientes ASIC1as contribuyen a la generación de corrientes postsinápticas y, más relevante, al influjo de calcio, que podría estar implicado en la modulación de la liberación presináptica del transmisor. Inhibición o supresión de ASIC-1a conduce a mayor depresión a corto plazo, demostrando que están involucrados en la plasticidad a corto plazo de la sinapsis. ASICs representan un sistema de comunicación generalizada con propiedades únicas. Consideramos que estos hallazgos tendrán un impacto en el campo de la neurobiología y se extenderán en áreas relacionadas con la plasticidad neuronal.

CANALES DE CALCIO Y TRANSMISIÓN SINÁPTICA EN SÍNDROMES NEUROLÓGICOS.

Los canales de calcio juegan un rol esencial en la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico de mamíferos. Las alteraciones en la expresión de estos canales dan origen a desordenes neurológicos como epilepsia, ataxia y migraña. Nuestro interés está enfocado, en primer lugar, en comprender de qué manera los canales iónicos nativos regulan los diferentes aspectos de la transmisión sináptica; en segundo lugar, en explorar las alteraciones y cambios compensatorios en la liberación del neurotransmisor que ocurre en modelos animales con ablaciones o mutaciones de ciertos tipos de canales de Ca2+, y finalmente, comprender cómo estas propiedades influyen en la plasticidad sináptica tanto en sinapsis excitatorias como inhibitorias.
Las corrientes de Ca2+ presinápticas y/o la liberación del neurotransmisor son registradas por la técnica de patchclamp en configuración whole-cell en el Cáliz de Held y en la oliva superior lateral de ratones wild type (salvajes), ratones knockout (carentes) para los canales de Ca2+ P/Q ó N, animales knock-in con la mutación de la migraña familiar tipo I y en neuronas donde los canales de Ca2+ han sido transfectadosó donde la expresión es regulada negativamente por pequeños RNA de interferencia. Postulamos que la expresión de canales alterados y compensatorios resulta en la alteración de las respuestas sinápticas, la neuromodulaciónpresináptica y la plasticidad sináptica a corto término. Muchos de estos efectos son los responsables de producir cambios profundos en la actividad neuronal.

 

Anticuerpos de paciente con Esclerosis Lateral Amiotrófica - Osvaldo Uchitel

Premios

  • 30 y 31 de Mayo de 2011 – Secretaría Nacional de Ciencia, tecnología e innovación, Panamá. “Osvaldo Uchitel – Placa de honor a líderes Internacionales en descubrimiento de drogas y neurociencias (PDF ) – May, 2011“.
  • Premio “Estímulo a la Investigación Científica” 1972. Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.
  • 1er Premio de Medicina “Coca-Cola en las Artes y Ciencias” 1984.
  • Diploma de Honor otorgado por Centro de Estudios para el Desarrollo de la Industria Químico-Farmacéutica Argentina. Octubre 1992.
  • Guggenheim Fellow 1995. John Guggenheim Memorial Foundation, New York.
  • Reconocimiento de la Universidad Nacional de San Antonio Abad del Cusco.
  • Premio vocación, 2005. Sociedad Argentina de Neurología
  • Premio Bernardo Houssay 2006, SECyT – Premio al Investigador Consolidado en el Área de Ciencias Biológicas y de la Salud.

Subsidios para Investigación

  • PICT (2006 -2009) Esclerosis Lateral Amiotroficas: Características clínicas e inmunoglobulinas reactivas a la placa neuromuscular como marcador biológico. ( PICT 05-32113)
  • PICT (2006-2009) Transmisión sináptica en modelos murinos de migraña (PICT 06-199)
  • UBACYT, Universidad de Buenos Aires (2008-2010) Alteraciones en la transmisión sináptica en ratones transgénicos modelos de migraña ( X-223)
  • Wellcome Trust (2009- 2012) Synaptic transmission in migraine transgenic animal models

Publicaciones de los últimos 10 años

González-Inchauspe C, Urbano FJ, Di Guilmi MN, Uchitel OD. Acid-Sensing Ion Channels Activated by Evoked Released Protons Modulate Synaptic Transmission at the Mouse Calyx of Held Synapse. J Neurosci. 2017 Mar 8;37(10):2589-2599. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2566-16.2017. PubMed PMID: 28159907. 
Lempel AA, Coll L, Schinder AF, Uchitel O, Piriz J. Chronic Pregabalin Treatment Decreases Excitability of Dentate Gyrus and Accelerates Maturation of Adult-born Granule Cells. J Neurochem. 2016 Jul 15.
Pilati N, Linley DM, Selvaskandan H, Uchitel O, Hennig MH,Kopp-Scheinpflug C, Forsythe ID. Acoustic trauma slows AMPA receptor-mediated EPSCs in the auditory brainstem, reducing GluA4 subunit expression as a mechanism to rescue binaural function. J Physiol. 2016 Jul 1;594(13):3683-703.
Itzcovich T, Xi Z, Martinetto H, Chrem-Méndez P, Russo MJ, de Ambrosi B,.Uchitel OD, Nogués M, Silva E, Rojas G, Bagnatti P, Amengual A, Campos J, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Allegri R, Sevlever G, Surace EI. Analysis of C9orf72 in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis from Argentina. Neurobiol Aging. 2016 Apr;40:192.e13-5.
Inchauspe CG, Pilati N, Di Guilmi MN, Urbano FJ, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM, Forsythe ID, Uchitel OD. Familial hemiplegic migraine type-1 mutated cav2.1 calcium channels alter inhibitory and excitatory synaptic transmission in the lateral superior olive of mice. Hear Res.2015; 319:56-68.
Di Guilmi MN, Wang T, Inchauspe CG, Forsythe ID, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM, Borst JG, Uchitel OD. Synaptic gain-of-function effects of mutant Cav2.1 channels in a mouse model of familial hemiplegic migraine are due to increased basal [Ca2+]i. J Neurosci. 2014; 34(21):7047-58.
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Weissmann C, Di Guilmi MN, Urbano FJ, Uchitel OD. Acute effects of pregabalin on the function and cellular distribution of Ca(V)2.1 in HEK293t cells. Brain Res Bull. 2013, 90:107-13.
Gonzalez Inchauspe C, Urbano FJ, Di Guilmi MN, Ferrari MD, van den Maagdenberg.AM, Forsythe I, Uchitel OD. Presynaptic CaV2.1 calcium channels carrying a familial hemiplegic migraine mutation R192Q allow faster recovery from synaptic depression in mouse calyx of Held. J Neurophysiol. 2012, 108(11):2967-76.
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Amyotrophic lateral sclerosis-immunoglobulins selectively interact with neuromuscular junctions expressing P/Q-type calcium channels.
Gonzalez LE, Kotler ML, Vattino LG, Conti E, Reisin RC, Mulatz KJ, Snutch TP, Uchitel OD.
J Neurochem. 2011 Aug 29. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07462.x. [Epub ahead of print]

P/Q-type calcium channel ablation in a mice glycinergic synapse mediated by multiple types of Ca(2+) channels alters transmitter release and short term plasticity.
Giugovaz-Tropper B, González-Inchauspe C, Di Guilmi MN, Urbano FJ, Forsythe ID, Uchitel OD.
Neuroscience. 2011 Jun 14.

Pregabalin modulation of neurotransmitter release is mediated by change in intrinsic activation/inactivation properties of ca(v)2.1 calcium channels.
Di Guilmi MN, Urbano FJ, Inchauspe CG, Uchitel OD.
J Pharmacol Exp Ther. 2011 Mar;336(3):973-82. Epub 2010 Dec 22.PMID: 21177783
Acute modulation of calcium currents and synaptic transmission by gabapentinoids.
Uchitel OD, Di Guilmi MN, Urbano FJ, Gonzalez-Inchauspe C.
Channels (Austin). 2010 Nov-Dec;4(6):490-6. Epub 2010 Nov 1. Review.PMID: 21150315
Sterenborg JC, Pilati N, Sheridan CJ, Uchitel OD, Forsythe ID,& Barnes-Davies “M. Lateral olivocochlear (LOC) neurons of the mouse LSO receive excitatory and inhibitory synaptic inputs with slower kinetics than LSO principal neurons”. Hear Res. 2010
Bisagno V., Raineri M., Peskin V, Wikinski S. I, Uchitel O.D, Llinás Rodolfo R & Urbano F.J “Effects of T-type calcium channel blockers on cocaine-induced hyperlocomotion and thalamocortical GABAergic abnormalities in mice” Psychopharmacology 212(2) 205-14  (2010)
González Inchauspe, C; Urbano, FJ.; Di Guilmi, MN; Forsythe ID; Ferrari MD;, van den Maagdenberg, A. M.J.M.  &Uchitel, OD “Gain of function in FHM-1 Cav 2.1 knock-in mice is related to the shape of the action potential.” J. of  Neurophysiology 104 (1) 291-99 (2010)
30.  Perissinotti, P.P & Uchitel, OD. “Adenosine drives recycled vesicles to a slow-release pool at the mouse neuromuscular junction”. Journal of Neuroscience (2010)
Urbano FJ, Bisagno V, Wikinski SI, Uchitel OD & Llinás RR. “Cocaine Acute “Binge”Administration Results in Altered Thalamocortical Interactions in Mice” Biol Psychiatry. 2009 Jun 10.
Perissinotti PP. Giugovaz Tropper B. & Uchitel O.D. “L-type calcium channels are involved in fast endocytosis at the mouse neuromuscular junction”. European Journal of Neuroscience 27: 1333–1344, (2008).
Depetris RS, Nudler SI. Uchitel O.D. & Urbano FJ. “Altered Synaptic Synchrony in Motor Nerve Terminals Lacking P/Q-Calcium Channels” Synapse 62:466–471 (2008).
Urbano FJ, Pagani MR, & Osvaldo OD. “Calcium channels, neuromuscular synaptic transmission and neurological diseases”. J Neuroimmunol. 2008 Sep 15; 201-202:136-44. Epub 2008 Aug 3. Review. Erratum in:J Neuroimmunol. 2008 Jun; 62(6):466-71.
Alvarez Y.D., Ibañez L.I., Uchitel O.D. & Marengo F.D.”P/Q Ca2+ channels are functionally coupled to exocytosis of the immediately releasable pool in mouse chromaffin cells” Cell Calcium 43:155-164 (2007).
González Inchauspe C., Forsythe I.D. & Uchitel O.D.“Changes in synaptic transmission properties due to the expression of N-type calcium channels at the calyx of Held synapse of mice lacking P/Q-type calcium channels” J. Physiol 584: 835-51 (2007).
Alvarez Y.D., Ibañez L.I., Uchitel O.D. & Marengo F.D.”P/Q Ca2+ channels are functionally coupled to exocytosis of the immediately releasable pool in mouse chromaffin cells” Cell Calcium 43:155-164 (2007).
Pagani M.R., Reisin C.R. & Uchitel O.D. “Calcium Signaling Pathways mediating Synaptic Potentiation triggered by Amyotrophic Lateral Sclerosis IgG in Motor Nerve Terminals”. The Journal of Neuroscience. 26(10):2661-2672 (2006).
Nudler S.I., Pagani M.R., Urbano F.J., McEnery M.W., & Uchitel O.D. “Testosterone modulates cav2.2 calcium channels functional expression at rat levator ani neuromuscular junction”. Neuroscience 134(3):817-26. (2005).

Capítulos de libros

  • Uchitel O.D. “CaV2.1 (P/Q) voltage activated calcium channels and synaptic transmission in genetic and autoimmune diseases” . in Modulation of Presynaptic Calcium Channels edited by Dr. Gary Stephens and Prof. Sumiko Mochida (Springer Science). (2013).
  • Urbano F.J., Rosato Siri M.D. & Uchitel O.D. “Differential expression of Ca channels and synaptic transmission in normal an ataxic Knock-out mice”. Pumps, Transporters, and ion channels. Studies on Their Structure, Function, and Cell Biology, edited by Sepúlveda F.V. & Bezanilla F. Kluwer Academic/Plenum Publishers USA. Chapter 8. (2005).
  • Uchitel O.D. “Calcium channelopathies in neuromuscular transmission”. Advances in Clinical Neurophysiology. Supplements to Clinical Neurophysiology, Vol 54. (2002).

Libros

  • Uchitel O.D. “El lenguaje de las neuronas” EUDEBA, 2006 Colección Ciencias Jóven.
  • ¿Qué son las neuronas?. Editorial Paidos, 2016 Coleccion Qué Son?

Prensa

Biografía

Biografia completa.

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INVESTIGADOR A CARGO

Dr. Osvaldo Uchitel

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Dr. Francisco J. Urbano

Dr. Francisco J. Urbano
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Dra. Carlota G. Inchauspe
Investigadora Adjunto CONICET
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Dra. Carina Weissmann

Dra. Carina Weissmann
Investigadora Asistente (CONICET)