» Dr. Arturo Romano

Líneas de investigación
Neurobiología Molecular

Nuestro grupo de investigación estudia la regulación de la expresión génica (Fig. 1) implicada en las distintas fases de la memoria de largo término (consolidación, reconsolidación y extinción) con un enfoque comparativo. Para tal fin, se utiliza un modelo de memoria contextual en invertebrados, el condicionamiento contextual en el cangrejo Chasmagnathus granulatus, y dos modelos de memoria en ratón Mus musculus, el condicionamiento contextual de miedo y la memoria de reconocimiento de objetos novedosos. En los estudios en ratón se hace hincapié en el papel de la formación hipocampal en estos procesos.

Regulación de la expresión génica - fig01

Fig. 1

Un paso relevante en estas investigaciones ha sido el hallazgo de la participación del factor de transcripción “nuclear factor kB” (NF-kB) (Fig. 2) por primera vez en memoria, caracterizándolo como un mecanismo clave tanto en la consolidación como en la reconsolidación y extinción. A su vez, se estudia la función de la activación de NF-kB en las terminales sinápticas, postulando la existencia de un novedoso mecanismo de señalización sinapsis-núcleo (ver línea de investigación del Dr. Freudenthal).

En las memorias contextuales estudiadas, una breve re-exposición de los animales al lugar de entrenamiento desencadena el proceso de reconsolidación, mientras que una re-exposición prolongada genera una memoria de extinción. Estudiamos los mecanismos moleculares que determinan el reprocesamiento de la memoria después de la evocación, hacia la reconsolidación o hacia la extinción, tanto en cangrejos (Fig. 2) como en ratones. Hemos descripto, también por primera vez, la participación del factor de transcripción “nuclear factor of activated T cells” (NFAT), un factor evolutivamente relacionado a NF-kB,  en el proceso de extinción de la memoria al ser activado por la proteína-fosfatasa calcineurina (CaN). La activación de NF-kB en el caso de reconsolidación o, por el contrario, la inhibición de NF-kB y la activación simultánea de NFAT debido a CaN en el caso de extinción, son propuestas como un mecanismo clave en esta determinación del curso de la memoria post-evocación (Fig. 3).

Regulación de la expresión génica - Fig. 2

Fig. 2

Regulación de la expresión génica - Fig. 3

Fig. 3

También se llevan a cabo estudios sobre la participación de la vía de ERK/MAPK en la consolidación y reconsolidación de memorias de largo término. Tanto en el modelo en Neohelice, como en la respuesta de evitación inhibitoria (REI) en ratón se ha observado la activación citosólica de esta vía en relación a consolidación así como reconsolidación de la memoria, respectivamente. Más aún, en el caso de la reconsolidación de la REI, se han caracterizado 2 ventanas temporales críticas para distintos mecanismos mnésicos: una a los 45 min de la re exposición al contexto de entrenamiento, responsable de mecanismos de fortalecimiento de la traza, y otra a las 3hs, responsable de la activación de mecanismos de persistencia de la misma. Este último constituye uno de los primeros reportes de que la persistencia puede ser inducida/modificada durante la reconsolidación de la memoria.

Por otro lado, en ambos modelos animales ha sido posible asociarla desregulación de esta vía con déficits mnésicos ligados a la Enfermedad de Alzheimer (EA). En el cangrejo, la administración peri-entrenamiento de péptidos beta a-miloides (Abeta) induce una sobreactivación de la vía (activación nuclear) que correlaciona con una falla en la retención. En colaboración con el laboratorio del Dr. Boccia,(FFyB,UBA) estudiamos los mecanismos implicados en el déficit mnésico temprano observado en un modelo murino de la EA, mediante el uso de ratones tripletransgénicos con modificaciones de los genes del “amyloidprecursorprotein” (APP), de la proteína Tauydepresenilina1. Inspirados en resultados obtenidos mediante administración de péptidosamiloides (Abeta) en el modelo de cangrejo, estudiamos las alteraciones en los niveles de activación de la proteína quinasa ERK1/2 nuclear y extra nuclear en hipocampo y corteza pre frontal. Las alteraciones observadas están correlacionadas con el déficit mnésico temprano observado en la tarea de reconocimiento de objetos novedosos y con la presencia de oligómeros de Abeta, y la inhibición de la vía con dosis mínimas de un inhibidor logra revertir este déficit

Se estudian a su vez los mecanismos que desencadenan la labilización de la memoria en la evocación, proceso que determina la fase de reconsolidación. Se estudia el rol del sistema de degradación de proteínas dependiente del proteasoma y de los procesos de ensamblado y desensamblado del citoesqueleto sináptico.

Otra área de investigación es el estudio de mecanismos epigenéticos, fundamentalmente los procesos de acetilación y deacetilación de histonas, implicados en la regulación de la expresión génica. Hemos caracterizado que la activación de estos mecanismos es exclusiva de las memorias más fuertes y determina la persistencia de las mismas (Fig. 4). Se estudian la expresión y presencia de procesos epigenéticos en los promotores de los genes que codifican para BDNF y Zif268, dos genes regulados por NF-kB, y los procesos de desplazamiento nucleosomal en estos y otros genes.

Regulación de la expresión génica - Fig. 4

Fig. 4

También se llevan a cabo estudios en colaboración sobre los mecanismos implicados en el déficit mnésico temprano observado en un modelo murino de la enfermedad de Alzheimer, mediante el uso de triple-transgénicos con modificaciones de los genes del “amyloid precursor protein” (APP), de la proteína Tau y de presenilina. Inspirados en resultados obtenidos mediante administración de péptidos amiloides (Abeta) en el modelo de cangrejo, estudiamos las alteraciones en los niveles de la proteína-quinasa ERK1/2 MAPK nuclear y extranuclear en hipocampo y corteza prefrontal. Estas alteraciones están correlacionadas con el déficit mnésico temprano observado en la tarea de reconocimiento de objetos novedosos, con la presencia de oligómeros de Abeta  y con los receptores nicotínicos alfa 7 (ver línea de investigación de la Dra. Feld).

Publicaciones recientes

 

De la Fuente V, Federman N , Zalcman G, Salles A, Freudenthal R, Romano A1 (2015) NFκB transcription factor rol in consolidation and reconsolidation of persistent memories. Frontiers in Molecular Neuroscience,8:50.doi:10.3389/fnmol.2015.00050. eCollection 2015.
 Krawczyk MC, Blake MG, Baratti CM, Romano A, Boccia MM, Feld M (2015) Memory reconsolidation of an inhibitory avoidance task in mice involves cytosolic ERK2 bidirectional modulation. Neuroscience, 294:22737. doi:10.1016/j.neuroscience. 2015.03.019. Epub 2015 Mar 17.
 Salles A, Boccia M, Blake M, Corbi N, Passananti C, Baratti CM, Romano A, Freudenthal R (2015) Hippocampal dynamics of synaptic NF-kappa B during inhibitory avoidance long term memory consolidation in mice. Neuroscience,291:7080.doi:10.1016/j.neuroscience. 2015.01.063. Epub 2015 Feb7.
Zalcman G, Federman N, de la Fuente V, Romano A (2015) Nuclear factor kappa B-dependent Zif268 expression in hippocampus is required for recognition memory in mice. Neurobiology of Learning and Memory, 119:107.doi:10.1016/j.nlm. 2014.12.013. Epub 2015 Jan7.
 Fustiñana M S, de la Fuente V, Federman N, Freudenthal R, Romano A (2014) Protein degradation by ubiquitin-proteasome system information and labilization of contextual conditioning memory. Learning and Memory, 21(9):47887.doi:10.1101/lm.035998.114. Print 2014 Sep.
De la Fuente V, Federman N, Fustiñana MS, Zalcman G, Romano A (2014) Calcineurin phosphatase as a negative regulator of fear memory in hippocampus: control on nuclear factor-κB signaling in consolidation and reconsolidation. Hippocampus, 24(12):154961.doi:10.1002/hipo.22334. Epub 2014 Aug 13..
Federman N, Zalcman G, de la Fuente V, Fustiñana MS, and Romano A. Epigenetic Mechanisms and Memory Strength: a Comparative Study. Journal of Physiology Paris, 108(46):27885.doi:10.1016/j.jphysparis. 2014.06.003. Epub 2014 Jun 28.
 Salles A, Romano A, Freudenthal R. Synaptic NF-kappa B pathway in neuronal plasticity and memory (2014) Journal of Physiology Paris, 108(46):25662.doi:10.1016/j.jphysparis.2014.05.002. Epub 2014 May 20.
Feld M, Krawczyk MC, Sol Fustiñana M, Blake MG, Baratti CM, Romano A, Boccia MM (2014) Decrease of ERK/MAPK over activation in prefrontal cortex reverses early memory deficit in amouse model of Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimers Disease,40(1):6982.doi:10.3233/JAD131076.
Pedreira ME and Romano A.(2013) Memory reconsolidation and extinction in invertebrates: evolutionarily conserved characteristics of memory reprocessing and restabilization. In Cristina Alberini, Editor,“Memory Reconsolidation”.Elsevier,Amsterdam,pp139164
 Tomsic D and Romano A.(2013) A multidisciplinary approach to learning and memory in the crab Neohelice (Chasmagnathus) granulata. In “Invertebrate Learning and Memory”, Randolf Menzeland Paul Benjamin, Editors.337358 Elsevier, Amsterdam.
 Federman N, de la Fuente V, Zalcman G, Corbi N, Onori A, Passananti C, Romano A (2013) Nuclear factor κB-dependent histone acetylation is specifically involved in persistent forms of memory. The Journal of Neuroscience, 33(17):760314.doi:10.1523/JNEUROSCI.418112-2013.
 Fustiñana MS, Carbó Tano M, Romano A, Pedreira ME (2013) Contextual Pavlovian conditioning in the crab Chasmagnathus. Animal Cognition,16(2):25572.doi:10.1007/s1007101205702. Epub 2012 Nov 1.
 Federman N, Fustiñana MS and Romano A (2012) Reconsolidation involves histone acetylation depending on the strength of the memory. Neuroscience,219:14556.doi:10.1016/j.neuroscience.2012.05.057. Epub 2012 Jun 1.
 Romano,A.(2011). NF-kB transcription factor: a model for the study of transcription regulation in memory consolidation, reconsolidation and extinction. In Benedict C.Albensi, Editor. “Transcription Factors CREB and NF-kB: Involvement in Synaptic Plasticity and Memory Formation”. CNS AND NEUROLOGICAL DISORDERS DRUG TARGETS. Bentham Science Publishers. NY.
de la Fuente V, Freudenthal R. and Romano A (2011). Reconsolidation or Extinction: Transcription Factor Switch in the Determination of Memory Course After Retrieval, The Journal of Neuroscience. The Journal of Neuroscience; 31(15):5562-73.
Fustiñana, MS, Ariel P, Federman N, Freudenthal R and Romano A. (2010) Characterization of the beta Amyloid Precursor Protein-Like Gene in the Central Nervous System of the Crab Chasmagnathus. Expression During Memory Consolidation. BMC Neuroscience, 11:109, doi: 10.1186/1471-2202-11-109.
Federman N, Fustiñana MS and Romano A. (2009) Histone acetylation is recruited in Consolidation and Reconsolidation as a molecular feature of stronger memories. Learning and Memory, 16: 600-606,
Merlo, E and Romano, A. (2008) Memory extinction entails the inhibition of the transcription factor NF-κB. PLoS ONE 3(11), e3687. doi: 10.1371/journal.pone. 0003687
Feld M., Galli C., Piccini A. and Romano A. (2008) Effect on memory of acute administration of naturally secreted fibrils and synthetic amyloid-beta peptides in an invertebrate model. Neurobiology of Learning and Memory, 89(4):407-418.
Boccia M., Freudenthal R., Blake M., de la Fuente V.,  Acosta G., Baratti C. and Romano A. (2007) Retrieval activation of hippocampal NF-kappaB is required for memory reconsolidation. The Journal of Neuroscience 27(49) 13436-13445.
Merlo E. and Romano A. (2007) The proteasome inhibitor MG132 impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience, 147: 46–52.
Romano, A., Freudenthal, R., Merlo, E. and Routtenberg, A. (2006) Evolutionary-conserved role of the NF-kB transcription factor in neural plasticity and memory. European Journal of Neuroscience, 24: 1507–1516.
Romano, A., Locatelli, Freudenthal, R., Merlo, E. Feld, M., Lemos, D., Ariel P., Federman M.N. and Fustiñana M.S. (2006) Lessons from a crab: Molecular mechanisms in different memory phases of Chasmagnathus. Parte del número especial “Invertebrate Models for Memory Mechanims” del Biological Bulletin 210(3): 280-288.
Freudenthal, R., Boccia, M.M., Acosta, G.B., Blake, M.G., Merlo, E., Baratti, C.M. and Romano, A. (2005) NF-kappaB transcription factor is required for inhibitory avoidance long-term memory in mice., European Journal of Neuroscience 21: 2845–2852,.
Locatelli, F. and Romano, A. (2005) Differential role of cAMP-dependent protein kinase isoforms during long-term memory consolidation in the crab Chasmagnathus. Neurobiology of Learning and Memory, 83: 232-242.
Merlo, E., Maldonado, H. and Romano, A. (2005) Activation of the transcription factor NF–kappaB by retrieval is required for long-term memory reconsolidation. Learning and Memory. 12(1):23-29.
Feld M., Dimant B., Delorenzi A., Coso O. and Romano A. (2005) Extra-nuclear activation of ERK/MAPK is required for long-term memory consolidation in the crab Chasmagnathus. Behavioural Brain Research 158(2):251-261.
T
a
m
b
i
é
n
s
e
l
l
e
v
a
n
a
c
a
b
o
e
s
t
u
d
i
o
s
s
o
b
r
e
l
a
p
a
r
t
i
c
i
p
a
c
i
ó
n
d
e
l
a
v
í
a
d
e
E
R
K
/
M
A
P
K
e
n
l
a
c
o
n
s
o
l
i
d
a
c
i
ó
n
y
r
e
c
o
n
s
o
l
i
d
a
c
i
ó
n
d
e
m
e
m
o
r
i
a
s
d
e
l
a
r
g
o
t
é
r
m
i
n
o
.
T
a
n
t
o
e
n
e
l
m
o
d
e
l
o
e
n
N
e
o
h
e
l
i
c
e
,
c
o
m
o
e
n
l
a
r
e
s
p
u
e
s
t
a
d
e
e
v
i
t
a
c
i
ó
n
i
n
h
i
b
i
t
o
r
i
a
(
R
E
I
)
e
n
r
a
t
ó
n
s
e
h
a
o
b
s
e
r
v
a
d
o
l
a
a
c
t
i
v
a
c
i
ó
n
c
i
t
o
s
ó
l
i
c
a
d
e
e
s
t
a
v
í
a
e
n
r
e
l
a
c
i
ó
n
a

Change Language

Integrantes del Grupo

INVESTIGADOR A CARGO

Dr. Arturo Gabriel Romano

Dr. Arturo Romano
Investigador Principal
CONICET

Dra. Mariana Feld

Dra. Mariana Feld
Investigadora Asistente
[+] Más Información


BECARIOS

Dra. Verónica De la Fuente

Dra. Veronica De la Fuente

Dra. Gisela Zalcman

Lic. Gisela Zalcman


Candela Medina

Candela Medina

Becaria de Doctorado

TÉCNICOS

Angle Vidal

Angel Vidal
Técnico Principal Tarea: Diseño y construcción de equipos para experimentación con pequeños animales de laboratorio.